Kimia Medisinal HKSA

HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS

       

    Menurut Crum, Brown, dan Fraser (1869). HKSA adalah aktivitas biologis alkaloida alam, seperti striknin, brusin, tebain, kodein, morfin dan nikotin akan menurun atau hilang bila direaksikan dengan matil iodida è efek biologis suatu senyawa (ɸ) merupakan fungsi dari struktur kimianya (C).

     Menurut Overton (1897) dan Mayer (1899). HKSA adalah efek narkosis senyawa-senyawa yang mempunyai struktur kimia bervariasi berhubungan dengan nilai koefisien partisi lemak/air.

        

         Menurut Ferguson (1939). HKSA adalah aktivitas bakterisid turunan fenol mempunyai hubungan linier dengan kelarutan dalam air.

          

     Menurut Corwin Hansch dkk (1963). HKSA adalah menghubungkan struktur kimia dan aktivitas biologis obat melalui sifat-sifat kimia fisika è kelarutan dalam lemak (lipofilik), derajat ionisasi (elektronik), dan ukuran molekul (sterik).

           Konsep bahwa aktivitas biologis suatu senyawa berhubungan dengan struktur kimia, pertama kali di kemukakan oleh Crum, Brown dan Fraser (1869). Mereka menunjukkan bahwa aktivitas biologis beberapa alkaloida alam seperti striknin, brusin, tebain, kodein, morfin dan nikotin yang mengandung gugus ammonium tersier akan menurun atau hilang bila di reaksikan dengan metyl iodide, melalui reaksi metilasi membentuk ammonium kuartener. Mereka juga memberikan postulat bahwa efek biologis suatu senyawa merupakan fungsi dari struktur kimianya.

Ada beberapa model pendekatan hubungan kuantitatif struktur-aktivitas antara lain adalah pendekatan HKSA Free-Wilson, pendekatan HKSA Hansch, pendekatan mekanika kuantum dan pendekatan konektivitas molekul.

A.        MODEL PENDEKATAN HKSA FREE-WILSON

        Free dan Wilson (1964), mengembangkan suatu konsep hubungan struktur dan akrtivitas biologis obat, yang di namakan model de novo atau model matematik  free-wilson. Mereka mengemukakan bahwa respons biologis merupakan sumbangan aktivitas dari gugus-gugus substituent terhadap aktivitas biologis senyawa induk yang di nyatakan melalui persamaan berikut:

Log 1/C = Σ S + μ                                                                                                                                               [1]

Log 1/C                   : logaritma aktivitas biologis

Σ S                          : total sumbangan substituent terhadap aktivitas biologis senyawa induk

μ                             : aktivitas biologis senyawa induk

Pada substitusi bermacam-macam gugus pada daerah atau zona yang berbeda dalam struktur senyawa induk, maka:

Log 1/C = Σ A_n . B_n + μ                                                                                                                                     [2]

Σ A_n . B_n                : total sumbangan aktivitas dari n substituen dalam n zona terhadap aktivitas senyawa induk

Jumlah senyawa yang di sintesis merupakan hasil kali jumlah substituen pada tiap-tiap zona dari senyawa induk.

B.        MODEL PENDEKATAN HKSA HANSCH

        Hansch (1963), mengemukakan suatu konsep bahwa hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis (Log 1/C) suatu turunan senyawa dapat di nyatakan secara kuantitatif melalui paramneter-parameter sifat kimia fisika dari substituent yaitu parameter hidrofobik (π), elektronik (σ) dan sterik (Es). Model pendekatan ini di sebut pula model hubungan energy bebas linier ( linier free energy relationship = LFER) atau pendekatan ekstratermodinamik. Pendekatan ini menggunakan dasar persamaan Hammett yang di dapat dari kecepatan hidrolisis turunan asam benzoate, sebagai berikut:

Log 1/C = a Σ π + b Σ σ + c Σ Es + d

C                                         : kadar untuk respons biologis baku

Σ π, Σ σ dan  Σ Es              : sumbangan sifat-sifat lipofilik, elektronik dan sterik dari gugus-gugus terhadap

                                              sifat-sifat senyawa induk yang berhubungan dengan aktivitas biologis

a, b, c, dan d                       : bilangan (tetapan) yang di dapat dari perhitungan analisis regresi linier

Dalam HKSA model Hansch lebih berkembang dan lebih banyak di gunakan di banding model de novo Free-Wilson, karena lebih sederhana serta konsepnya secara langsung berhubungan prinsip-prinsip kimia fisika organic yang sudah ada, dapat untuk hubungan linier dan non-linier, data parameter sifat kimia fisika substituent sudah banyak tersedia dalam table-tabel, model Hansch telah banyak di gunakan untuk menjelaskan hubungan struktur aktifitas turunan obat.

Model de novo ini kurang berkembang, Karena :

1.        Tidak dapat digunakan bila efek substituen tidak bersifat linier.

2.        Bila ada interaksi antar substituen.

3.  Memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi substituen bervariasi untuk menarik kesimpulan yang benar.

Keuntungannya :

1.   Dengan menguji HKSA turunan senyawa dengan bermacam-macam gugus substitusi pada berbagai zona.

2.      Digunakan bila tidak ada data tetapan kimia fisikadari senyawa dan uji aktivitas lebih lambat dibanding sengan sintesis turunan senyawa.

Dalam HKSA, model Hansch lebih berkembang dan lebih banyak digunakan dibanding model de novo Free-Wilson, oleh karena :

1.         Lebih sederhana.

2.        Konsepnya secara langsung berhubungan prinsip-prinsip kimia fisika organik yang sudah ada.

3.         Dapat untuk hubungan linier dan non-linier.

4.         Data parameter sifat kimia fisika substituen sudah banyak tersedia dalam tabel-tabel.

5.      Model Hansch telah banyak digunakan untuk menjelaskan hubungan struktur aktivitas turunan obat. 

HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS OBAT ANTIHISTAMIN

Histamin

Histamine adalah senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh, yaitu pada jaringan sel mast dan peredaran basofil yang berperan terhadap berbagai proses fisiologis. Histamine adalah mediator kimia yang di keluarkan pada fenomena alergi, penderita yang sensitive terhadap histamine atau mudah terkena alergi di sebabkan jumlah enzim-enzim yang dapat merusak histamine di tubuh seperti histamine dan diamino oksidase lebih rendah dari normal. Histamine tidak di gunakan untuk pengobatan, garam fosfatnya di gunakan untuk mengetahui berkurangnya sekresi asam lambung, untuk diagnosis karsinoma lambung dan untuk control positif pada uji alergi kulit

Mekanisme kerja

          Histamine dapat menimbulkan efek bila berinteraksi dengan reseptor histaminergik, yaitu reseptor H1, H2 dan H3. Interaksi histamine dengan reseptor H1 menyebabkankontraksi otot polos usus dan bronki, meningkatkan permeabilitas vaskulardan meningkatkan sekresi mucus yang di hubungkan dengan peningkatan cGMP dalam sel. Interaksi dengan reseptor H1 juga menyebabkan vasodilatasi arteri sehingga permeable terhadap cairan dan plasma protein yang menyebabkan sembab, pruritik, dermatitis dan urtikaria, efek ini di blok oleh antagonis-H1.

        Interaksi histamine dengan reseptor H2 dapat meningkatkan sekresi asam lambung dan kecepatan kerja jantung. Produksi asam lambung di sebabkan penurunan cGMP dalam sel dan peningkatan cAMP. Peningkatan sekresi asam lambung dapat menyebabkan tukak lambung. Efek ini di blok oleh antagonis-H2.

Reseptor H3 adalah reseptor histamine yang baru di ketemukan pada tahun 1987 oleh Arrang dan kawan kawan terletak pada ujung saraf jaringan otak dan jaringan perifer yang mengontrol sintesis dan pelepasan histamine, mediator alergi lain dan peradangan. Efek ini di blok oleh antagonis-H3.

Antihistamin

Antihistamin adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan kerja histamine dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi reseptor H1, H2 dan H3. Efek antihistamin bukan suatu reaksi antigen –antibodi karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek histamine yang sudah terjadi. Antihistamin pada umumnya tidak dapat mencegah produksi histamine, antihistamin bekerja terutama dengan menghambat secara bersaing interaksi histamine dengan reseptor khas.

Berdasarkan hambatan pada reseptor khas, antihistamin di bagi menjadi tiga kelompok yaitu antagonis-H1, antagonis-H2, dan antagonis-H3

Antagonis-H1 terutama di gunakan untuk pengobatan gejala-gejala akibat reaksi alergi.

Antagoni-H2 di gunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobatan penderita tukak lambung.

Antagonis-H3 sampai sekarang belum di gunakan untuk pengobatan, masih dalam penelitian lebih lanjut dan kemungkinan berguna dalam pengaturan system kardiovaskular, pengobatan alergi dan kelainan mental.

TEORI OBAT-RESEPTOR

Reseptor adalah komponen sel yang bergabung dengan obat secara kimia agar dapat menimbulkan efek, istilah reseptor menggambarkan tempat dimana obat berinteraksi untuk menimbulkan efek.

Wujud dan criteria jatidiri reseptor

1.       Lipoprotein atau glikoprotein adalah jenis reseptor yang paling umum keduanya biasanya terpadu kuat dalam membrane plasma atau membran organel sel sebagai protein intrinsic. Akibatnya mereka sulit di isolasi karena strukturnya (dank arena itu fungsinya) terkungkung oleh membrane sekitarnya. Isolasi molekul reseptoe dapat merusak bentuk atau melumpuhkan struktur, bahkan hingga hilang sifat khasnya untuk mengikat. Hal demikian terjadi sewaktu pertama kali di coba mengisolasi reseptor opiate, dalam hal ini keadaannya lebih menguntungkan seperti misalnya di buktikan dengan berhasilnya pengisolasian reseptor kolinergik.

2.       Lipid sendiri kadang-kadang dapat di anggap sebagai reseptor. Efek tak khas anastetika local terhadap ionofor kolinergik dapat di kaitkan dengan antaraksi obat amfifilik ini dengan ‘annnulus’ (cincin) lipid dari protein ionofor. Walaupun lapisan lipid ini hanya beberapa molekul tebalnya, dia membungkus protein dengan sempurna dan sangat berpengaruh pada bentuk protein it. Baru baru ini di kemukakan adanya subunit ikatan anestetika local pada senyawa kompleks reseptor kolinergik.

3.       Protein murni sering berfungsi sebagai reseptor obat seperti halnya enzim. Banyak obat menimbulkan efeknya dengan  secara khusus mempengaruhi enzim yang penting dalam reraksi biokimia, dan dengan demikian mengubah fungsinya. Reseptor meneruskan pesan pemberita pertama yaitu neurotransmitter, hormone, atau obat melalui membrane sel, reseptor itu di gabungkan kepada system efektor atau molekul.

4.       Asam nukleat terdiri dari atas kelompok reseptr obat yang penting dalam arti yang luas, sejumlah antibiotic dan zat anti tumor langsung mengganggu replikasi atau transkripsi AND atau menghambat translasi pesan genetika pada ribosom, sisi akseptor hormone steroid juga AND dan menunjukkan kekhasan yang sangat tinggi yang tidak kita pahami sama sekali.